La JDE est impliquée dans de nombreux processus biologiques. Elle assure entre autres :
• un rôle de soutien mécanique de la peau,
• un rôle de filtration sélective contrôlant les échanges métaboliques,
• un rôle dans l’attachement, la croissance et la migration.
Le maintien de l’intégrité de la JDE est notamment indispensable aux fonctions de cicatrisation et de réparation tissulaires.

La JDE est une structure complexe dans laquelle on retrouve plusieurs structures ou molécules particulières : les hémidesmosomes qui relient aux kératinocytes, une membrane basale, constituée de deux zones, la lamina densa et surmontée de la lamina lucida, et une zone dense sous-basale assurant l’ancrage dans le derme superficiel.
Toutefois, l’organisation moléculaire de la jonction dermo-épidermique diffère de celle des autres lames basales de l’organisme par la présence de structures uniques appelées les complexes d’ancrages. Ces complexes multi-protéiques assurent l’adhérence de l’épiderme et lui permettent de résister de manière efficace aux différentes contraintes mécaniques provenant de l’extérieur. Ces complexes sont constitués de toute une série de molécules particulières, ayant chacune un rôle précis. Parmi celles-ci, on notera :
• les protéines transmembranaires de l’hémidesmosome
• les intégrines,
• certains collagènes, Coll IV et VII en particulier,
• les laminines.

Parmi celles-ci, la Laminine 5 (LN-5) est la protéine d’adhérence majeure et irremplaçable de l’épiderme, mais également de la majorité des cellules épithéliales de l’organisme. Elle est le composant essentiel des filaments d’ancrage, structures qui assurent l’ancrage des cellules basales des épithéliums. Elle est synthétisée exclusivement par les cellules épithéliales. Les trois sous-unités s’assemblent au niveau de leurs parties carboxy-terminales sous la forme d’une hélice alpha super-enroulée. La chaîne alpha3, plus longue que les deux autres, comporte à son extrémité carboxy-terminale un domaine globulaire constitué de cinq répétitions de résidus basiques apparaissant comme cinq globules appelés LG1 à LG5. La LN-5 tissulaire mature a été décrite comme jouant un rôle crucial et irremplaçable dans la cohésion dermo-épidermique. Elle assume un rôle structural et participe au maintien de la cohésion de la lame basale. De plus, elle est porteuse de signaux biologiques déterminants, puisqu’elle permet l’adhérence des kératinocytes par l’intermédiaire de récepteurs membranaires de la famille des intégrines et induit l’assemblage des structures d’adhérence stable que sont les hémidesmosomes. Des études in vivo de la cicatrisation cutanée montrent une expression accrue des différentes chaînes de la LN-5 par les kératinocytes localisés dans la zone de colonisation de la plaie.

Des études plus récentes ont identifié la LN-5 “précurseur” comme étant le composant matriciel majeur au contact des kératinocytes migrants.

Le fait récent le plus caractéristique est la mise en évidence d’interactions directes entre la Laminine 5 et le collagène VII, interaction qui joue un rôle important dans l’intégrité de la JDE.

JDE et vieillissement

L’une des caractéristiques du vieillissement cutané réside dans la disparition des microvillosités épidermiques, altérant les fonctions d’échanges entre derme et épiderme, affectant également significativement la structure de la JDE. La jonction dermo-épidermique est plus plate car les papilles sont moins nombreuses. La surface d’échange avec l’épiderme est réduite. Le derme est moins solidaire de l’épiderme. La peau perd de sa fermeté, les contours se relâchent, les rides se forment. Les processus de cicatrisation et de régénération tissulaire sont également altérés.

Le maintien de l’intégrité de cette JDE est donc une approche essentielle pour assurer l’homéostasie cutanée, processus essentiel dans toute stratégie antivieillissement ou de produits de soin régénérant. Les différents constituants de la JDE sont affectés par ce processus. La LN-5, qui est la protéine la plus importante, est également fortement concernée.

Dans une première étude, les chercheurs ont pu montrer une différence de production des laminines par des cellules cutanées issues de donneurs jeunes ou matures. Il a ainsi pu être montré que :
• des kératinocytes de donneurs jeunes produisent plus de laminines que ceux issus de donneurs matures ;
• des fibroblastes issus de donneurs matures produisent moins de laminines que ceux issu de donneurs jeunes.

Pour confirmer cette première observation, une seconde expérience utilisant des modèles de peau, obtenues de la même façon à partir de donneurs jeunes ou matures, a été conduite. Les résultats obtenus mettent en évidence des niveaux de production différents entre les deux modèles. Les peaux reconstruites matures produisent deux fois moins de laminine que les peaux de l’autre modèle.

Il est donc évident que cette structure est concernée par les modifications cellulaires consécutives au processus de vieillissement.

L’équipe scientifique

La thématique scientifique de l’équipe qui a travaillé sur ce sujet est rattachée au CNRS et porte en particulier sur l’étude d’une famille de molécules multifonctionnelles spécifiques des lames basales : les laminines (LNs). Depuis plusieurs années, elle s’intéresse aux mécanismes impliqués dans le maintien de la cohésion des lames basales épithéliales en choisissant d’utiliser le modèle de l’épiderme de la peau humaine.
Pour rappel, le tissu cutané est un organe complexe constitué en superficie d’un épithélium protecteur essentiellement cellulaire, l’épiderme, et, en profondeur, d’un support conjonctif fibreux, le derme. Les kératinocytes basaux sont reliés au derme par l’intermédiaire d’une zone unique et complexe appelée lame basale épidermique ou jonction dermo-épidermique. L’organisation moléculaire de la jonction dermo-épidermique diffère de celle des autres lames basales de l’organisme par la présence de structures uniques appelées les complexes d’ancrages. Ces complexes multi-protéiques assurent l’adhérence de l’épiderme et lui permettent de résister de manière efficace aux différentes contraintes mécaniques provenant de l’extérieur.

Travaux réalisés et principaux résultats

Les travaux ont conduit à l’identification et à la caractérisation de la LN-5. Il a été montré que la LN-5 est la protéine d’adhérence majeure et irremplaçable de l’épiderme, mais également de la majorité des cellules épithéliales de l’organisme. Elle est le composant essentiel des filaments d’ancrage, structures qui assurent l’ancrage des cellules basales des épithélia. Depuis janvier 1997, cette équipe est à la base de nombreux travaux sur le thème “Interactions Cellules-Matrice extracellulaire et Réparation Tissulaire”. Dans le cadre de ses travaux, des avancées intéressantes ont été proposées :
a) Identification des domaines actifs de la LN-5
Compte tenu de la complexité structurale de la LN-5 et de ses caractéristiques multifonctionnelles, il a semblé judicieux de disséquer la molécule afin d’en définir les domaines actifs. Ceci a permis d’effectuer des études détaillées sur les motifs signalétiques minimas interagissant avec les récepteurs cellulaires et avec les autres composants de la lame basale.
b) Laminine 5 et migration cellulaire : modèle de la cicatrisation
Depuis la création de l’équipe, les travaux ont été orientés dans une perspective de réparation tissulaire en s’intéressant à la cicatrisation cutanée. L’équipe scientifique a tenté de comprendre le rôle joué par la LN-5 au cours de la cicatrisation cutanée et plus précisément de la réparation de l’épiderme. Ainsi, l’équipe a développé un modèle d’étude de la migration des kératinocytes humains et a tenté d’élucider la fonction de la LN-5 néo synthétisée au cours de ce processus.
c) Laminine 5 et cancer
L’équipe est impliquée, sous la forme de collaborations scientifiques, dans de nombreux travaux de recherches visant à analyser l’expression précise et le rôle potentiel de la LN-5 et de ses récepteurs au cours de certains carcinomes.
d) Laminine 5 et vieillissement cutané
La thématique intéresse particulièrement l’industrie cosmétique qui s’oriente vers une approche cellulaire des problèmes du vieillissement cutané. Un travail portant sur l’étude des interactions kératinocytes/LN-5 au cours du vieillissement cutané a été mené. L’objectif de cette collaboration a été de tenter de restaurer une éventuelle déficience de l’adhérence liée au vieillissement. L’expression de la LN-5 sur des biopsies en fonction de l’âge a été étudiée, ainsi que la capacité d’adhérence des kératinocytes sur différents substrats dont la LN-5.

Cebeline

Sur la base des travaux de cette équipe, une étude a été engagée dans le but de synthétiser des fragments peptidiques ayant un intérêt particulier en regard des propriétés d’adhérence. L’hypothèse de travail a consisté à choisir la séquence de ces peptides dans des zones spécifiques de la molécule LN-5 directement impliquées dans le processus d’adhésion. Plusieurs peptides ont été ainsi préparés en choisissant les séquences dans différentes zones, de façon à identifier celles qui sont le plus directement impliquées dans le processus d’adhésion et donc les plus actives. Des études d’adhérence cellulaire selon un protocole détaillé reconnu et reproductible ont été menées au sein de ce laboratoire qui possède une expertise certaine dans la conduite de ce type de test.

Résultats
• L’un des peptides, celui issu de la chaine gamma 2 de LN-5, induit l’adhésion cellulaire des différentes lignées cellulaires testées, et ce de façon dose dépendante. Les cellules sont solidement ancrées sur le peptide puisqu’elles résistent à plusieurs lavages dans les conditions de l’expérience.
• Deux lots différents du peptide actif ont produit des résultats identiques.
C’est ce peptide qui a été retenu et nommé Cebeline.

Utilisé comme actif dans des produits cosmétiques de différents types (produits réparateurs et anti-âge), le peptide Cebeline va remplacer son homologue natif (LN-5) lorsqu’il est déficient ou absent. Le peptide Cebeline va ainsi permettre de restaurer les fonctions de la JDE, aussi bien mécanique en renforçant la structure de la JDE (meilleur ancrage épiderme/derme, meilleurs échanges), que biologique en promouvant l’adhésion et la migration des cellules (régénération épidermique).

L’efficacité de ce peptide Cebeline contenu dans des produits cosmétiques a été démontré grâce à plusieurs tests.

Régénération tissulaire

Étude menée par une équipe universitaire du CERT du CHU de Besançon dont les résultats ont été publiés au JDC (Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 2015, 5, 291-296)

Vieillissement cutané

Étude ex-vivo réalisée pour étudier l’évolution de la JDE avec l’utilisation d’un produit contenant le peptide Cebeline en comparaison avec un produit concurrent contenant 1 % de rétinol.
Les résultats mettent en évidence un effet significatif sur la JDE car le relief de la JDE est restauré. Ils ont fait l’objet d’un poster à l’EADV (European Academy of Dermatology and Venereology) en 2016, montrant un effet significatif sur la régénération tissulaire.

Conclusion

L’utilisation du peptide Cebeline par des dermatologues, chirurgiens et médecins esthétiques sur la base d’une expérience de plusieurs années, confirme à la fois son intérêt, sa tolérance et son efficacité, que ce soit dans la réparation ou dans l’action anti-âge.