Le collagène a été un des tout premiers ingrédients vedette mise en avant par l’industrie cosmétique. Revenons un peu sur la façon dont les choses se sont passées.

Le collagène constitue une très large famille de protéines, le plus souvent sous forme fibrillaire, présentes dans la matrice extracellulaire de très nombreux organismes. Ces protéines ont pour fonction de conférer aux tissus une résistance mécanique à l'étirement. Il s'agit des protéines les plus abondantes dans un organisme humain, comme dans tout le règne animal, représentant pratiquement le quart de la masse protéique.
Le collagène est sécrété par les cellules compétentes des tissus conjonctifs, les fibroblastes, et a une masse moléculaire d’environ 300 k Da . Il en existe différents types, selon l'organe considéré. Il est également fortement impliqué dans les processus de cicatrisation.

Le terme collagène signifie "producteur de colle" (le nom vient du mot grec kolla signifiant "colle"). Ses propriétés ont été utilisées par les Égyptiens 2 000 ans av. J-C. Les Amérindiens l’utilisaient au Ve siècle. La plus ancienne colle connue est faite à partir de collagène, et date de 6 000 ans av. J-C.

D'un point de vue industriel et économique, le collagène constitue la matière première permettant la production de gélatine. Lorsqu'il est partiellement hydrolysé, les trois brins de tropocollagène se dissocient. Ils forment ainsi la gélatine. Celle-ci a aussi été utilisée dans l’industrie pharmaceutique, en cosmétique et en photographie. Une autre industrie ancestrale du collagène est celle du tannage ou l'industrie du cuir . Le cuir n'est autre que du collagène du derme spécialement traité avec des agents tannants, c'est-à-dire ponté d'une façon spéciale, pour lui donner souplesse et résistance. Une variante de cette industrie est celle de la conservation des animaux ou des cadavres humains (momification) : le tannage du derme permet la conservation des téguments en les protégeant de la dégradation bactérienne.

C’est donc une substance connue depuis de très nombreuses années. Mais ce n’est ni sous forme de colle, ni sous forme de gélatine que cet ingrédient va connaître la gloire, mais plus spécifiquement pour son rôle dans la peau et au cours du vieillissement cutané.

Les premières utilisations du collagène dans une crème de beauté sont assez anciennes, et on peut trouver des traces de son utilisation dès 1936 . L’intensification de son utilisation par l’industrie cosmétique se situe à partir des années 70. Ceci provient des études menées sur le vieillissement cutané. Son rôle dans la peau était connu depuis longtemps, mais de nombreuses équipes ont alors montré les modifications de la matrice extracellulaire lors du vieillissement cutané, et, en particulier, le rôle et l’implication du collagène dans le vieillissement.
Pour comprendre le vieillissement, les équipes se sont intéressées aux cellules mais également à la matrice intercellulaire. Cette substance constitue une trame solide des organismes supérieurs. Elle est composée de glycoprotéines de structures dont le collagène est un acteur central. Cette substance est l'interface entre les cellules et leur environnement et les nombreuses équipes de recherche ont montré que cette matrice joue un rôle primordial dans le vieillissement.
Les changements de composition au niveau de la matrice intercellulair e ont été alors été établis avec beaucoup de précision. Plusieurs types de collagène ont alors été décrits, 28 à date.
Une théorie s’est alors installée, avec la notion de collagène soluble et insoluble, et l’idée que le ratio entre ces deux variantes jouait un rôle important dans le vieillissement matriciel. L’idée d’essayer d‘intervenir sur les mécanismes à l’origine des modifications de ce ratio va devenir une des approches classiques dans la prévention ou l’accompagnement du vieillissement. C’est sur cette théorie que vont naître beaucoup de produits. Cette tendance reste d’ailleurs assez active même après près de 50 ans !

Dans un premier temps, il s’agira d’utiliser des extraits à base de collagène soluble non réticulé, dit "collagène natif". Puis de protéger le stock de collagène non réticulé vis-à-vis de sa dégradation par des enzymes lytiques. Ceci correspondra à l’utilisation d’inhibiteurs de protéases, anti-collagénase en particulier.
On essaiera ensuite de booster la production de collagène natif, avec le règne des biopeptides actifs comme le Matrixyl™ . Puis on essaiera d’inhiber la production des MMP. Pour finir, il s’agira d’interférer avec l’expression génomique des macromolécules correspondantes.

Revenons donc sur la première étape de cette saga, à savoir l’utilisation de solutions de collagène natif. C'est un collagène sous sa forme naturelle en triple hélice. Il a été obtenu dans un premier temps à partir de peaux de jeunes animaux. Les techniques d’extraction tendent à éviter la dénaturation et de conserver la structure initiale de ce collagène non réticulé. Le résultat final consiste en des solutions aqueuses de collagène natif. Ce sont ces solutions à partir desquelles l’industrie cosmétique va développer les produits autour du thème de la protection du collagène. De très nombreuses formules existeront au sein de marques prestigieuses, mais également dans d’autres circuits plus spécialisés.

Si les utilisations sont nombreuses, les fournisseurs de ce type d’ingrédient se feront plus rares. Un des principaux acteurs dans ce domaine d’activité était représenté par une société allemande, homonyme du grand spécialiste des tanins Karl Freudenberg. La demande pour ce type de dérivés va croître très rapidement, suscitant une forte demande, ce qui aura pour conséquence d’attirer de nouveaux acteurs. La société Bioetica devenue Coletica sera un de ces nouveaux entrants. Ceci correspondra à la naissance d’une filière très active dans la région lyonnaise.

Jean-Claude Le Joliff

La saga lyonnaise du collagène

Les travaux accomplis à Lyon dans le domaine du tissu conjonctif commencent au centre technique du cuir, le CTC, dans les années 60.

Ce centre de recherche fut créé pour mener à bien des recherches destinées aux industries du cuir, de la maroquinerie et de la chaussure. Dans les années 70, la direction de cet organisme fut confiée au professeur G. Vallet, titulaire de la chaire de macromolécules à l'université de Lyon. Tout de suite, ce scientifique comprit que, pour bien connaître la peau, il fallait étudier sa protéine de base, à savoir le collagène. Il créa donc au sein du CTC une unité de recherche sur le collagène.

Cette structure a alors travaillé en relation avec un laboratoire de l'université de Lyon animé par Daniel Herbage, chercheur à l'Inserm, spécialiste du tissu conjonctif. La recherche appliquée était réalisée par notre équipe au sein du CTC, et les travaux plus fondamentaux par l'université. Les résultats obtenus amenèrent à la mise au point de procédé de récupération de déchets protéiques de l'industrie du cuir et une meilleure compréhension des techniques de tannage.

À cette époque, l'industrie du cuir française était dans une phase déclinante et les administrateurs du CTC trouvaient nos travaux trop théoriques et trop éloignés des préoccupations immédiates des industriels. L'existence de notre équipe semblait alors menacée. C'est alors que la chance nous sourit !

À l'occasion des Journées Européennes du Tissu Conjonctif qui se sont tenues à Lyon, nous avons rencontré Monsieur Koulbanis, Directeur de la recherche appliquée chez L'Oréal. Cette personne, haute en couleur, nous a fait part dans un accent grec inimitable, de son souci de trouver une source de collagène française pour l'une des crèmes que le groupe L'Oréal venait de lancer sur le marché. Son seul fournisseur était jusqu'alors allemand. Il a demandé à notre équipe de mettre au point une solution de collagène utilisable à des fins cosmétiques.

Nous avons tout de suite compris qu'une voie de diversification s'ouvrait à nous. La solution de collagène fut mise au point et agréée par L’Oréal. La production démarra alors, la société Gattefossé en assurant la distribution. Très rapidement, les quantités commandées furent importantes, et, de par ses statuts, le centre technique du cuir ne pouvait plus en assurer la production.

Pour prendre le relais de notre équipe, une société fut donc créée en 1976, la Saduc, dans laquelle les administrateurs et certains salariés étaient actionnaires.

Pour appréhender le scepticisme qui a prévalu lors du lancement du collagène comme actif cosmétique, il convient de rapporter l’intervention du député Pierre Juquin à la tribune de l’Assemblée Nationale. Voulant démontrer la malhonnêteté d’une multinationale, à savoir l‘Oréal, il affirma que le collagène ne pouvait pas avoir d’action sur la peau puisque, du fait de la taille de sa molécule (300 KD), il ne pouvait pas pénétrer dans le derme. En fait, il ne connaissait pas son mode d’action : les peptides du collagène provenant de la dégradation de cette protéine envoient un message aux fibroblastes qui vont ainsi synthétiser en plus grande quantité du néo-collagène et contribuer ainsi au rajeunissement du derme.
Parallèlement à cette action dans la cosmétique, l'industrie pharmaceutique nous a sollicités pour la mise au point de biomatériaux à base de collagène. Une éponge hémostatique fut élaborée et distribuée à l'intention des chirurgiens par le laboratoire Fournier à Dijon.

Notre équipe s'est mise alors à travailler exclusivement pour les industries cosmétiques et pharmaceutiques, et pratiquement plus pour l'industrie du cuir.

Malgré les ressources tirées de ces nouvelles activités, notre groupe n'était pas autonome pour autant du point de vue financier. Nous reçûmes alors la visite du Ministre de la santé de l'époque, à savoir Monsieur J.P. Chevènement. Celui-ci, jugeant nos travaux intéressants, nous octroya une subvention qui permit à notre équipe de ne plus dépendre financièrement du CTC. Malheureusement, les subventions de l'État ont quelquefois une durée de vie limitée : au bout de deux ans, nous avons dû faire appel de nouveau au soutien financier du CTC. Celui-ci nous a alors fait savoir qu'il serait souhaitable que nous volions de nos propres ailes en créant une nouvelle société. Pour nous aider dans cette démarche, le CTC finança une étude de faisabilité réalisée par la société Sofinnova, qui confia cette mission à l'un de ses membres, Pierre Devictor. Après étude de notre dossier, celui-ci jugea notre projet de société tout à fait viable, et, lui-même passionné par l'activité, il se proposa pour prendre la tête de la nouvelle entité. Les chercheurs acceptèrent cette proposition avec enthousiasme, car nous nous étions rendu compte de nos lacunes dans le domaine administratif et financier. Grâce à des "capitaux risqueurs", en 1985, la société Bioetica vit le jour.
Cette création ne se fit pas sans difficulté, la Saduc voyant dans la nouvelle société un concurrent éventuel et un grand industriel de la région Rhône Alpes manifestant le désir de prendre une minorité de blocage dans le capital de Bioetica. Après le refus de cette offre par notre équipe, un certain nombre de banquiers lyonnais renoncèrent à nous apporter leur concours. Le quotidien les Échos titra alors : "À Lyon, la guerre du collagène aura-t-elle lieu ?".

Grâce à des banquiers parisiens, la société Bioetica a finalement pu voir le jour. Elle s'est alors développée dans les domaines cosmétiques et pharmaceutiques et a par la suite pris le nom de Coletica. La direction fut confiée à un directoire présidé par Pierre de Victor. Moi-même, Alain Huc, j'ai assuré la direction du département recherche pendant une douzaine d'années. Éric Périer assura ensuite la relève. Daniel Herbage, le chercheur de l'Inserm en partie à l'origine du projet et devenu notre conseiller scientifique, nous a apporté le soutien de l’IBCP (institut de biologie et de chimie des protéines).

Nous avons également collaboré de façon fructueuse avec le laboratoire des substituts cutanés de l'hôpital Édouard Herriot de Lyon, cette équipe étant dirigée par Odile d'Amour. Il a été ainsi possible d'œuvrer à la mise au point d'une peau reconstruite complète avec derme, épiderme et jonction dermo-épidermique. Cette réalisation a rendu de très grands services dans le domaine des tests cosmétiques et elle permet d'induire la constitution de peaux lésées, en particulier dans le cas des grands brûlés. Il faut mentionner, dans ce domaine, la Société Episkin, qui produit des peaux reconstruites exclusivement pour la Société l’Oréal. Le procédé d’obtention de ces biomatériaux est différent de celui mis en œuvre par Coletica.

Très rapidement après sa création, la société Coletica a élargi sa palette d'actifs cosmétiques en utilisant des tissus conjonctifs de poissons et de matières premières issues du monde végétal. Cette diversification nous fut imposée par l'apparition de la maladie de la vache folle, ou BSE, qui détourna les utilisateurs du collagène bovin.

De nombreux actifs à base de collagène virent le jour : émulsionnants à base de collagène greffé avec des chaînes grasses, ces nouveaux complexes permettant d’introduire des molécules hydrophiles dans des milieux hydrophobes, comme les fonds de teint ou les rouges à lèvres.
À la suite d’une collaboration avec l’Université de Reims, des capsules de collagène renfermant des produits hydrophiles ou lipophiles furent lancées sur le marché. Des billes de collagène furent utilisées pour le comblement des rides. Des pigments enrobés de collagène connurent un succès important dans le domaine du maquillage. Il faut également mentionner les masques de collagène apportant un lissage de la peau du visage, avec ou sans actif additionnel.

La maladie de la vache folle a posé aussi de gros problèmes dans le domaine pharmaceutique pour lequel les biomatériaux à base de collagène inspirèrent de graves inquiétudes aux utilisateurs. Des peaux de bovins furent acquises aux USA, pays réputés exempt de BSE. Parallèlement, des traitements nouveaux durent être mis en œuvre pour éliminer le prion éventuel, responsable de la BSE. Ces difficultés ont conduit nos actionnaires à nous contraindre d'abandonner la filière pharmaceutique. Heureusement, la société Saduc, devenue Symatese, a repris le flambeau dans ce domaine et produit maintenant des biomatériaux à base de collagène, qui apportent à la médecine et à la chirurgie des vertus thérapeutiques de plus en plus appréciées.

Toutefois, le mal avait été fait et l’utilisation de dérivés bovins a diminué rapidement jusqu’à être fortement réglementé. Depuis quelque temps, il semble que la crainte de la maladie de la vache folle s’estompe et un certain nombre de produits à base de collagène sont sur le marché aussi bien dans les domaines pharmaceutique que cosmétique.

À ce jour, la société Coletica a été rachetée par BASF, qui a déplacé les activités cosmétiques à Nancy, l'activité Peau reconstruite étant maintenue à Lyon.

Aujourd'hui, je crois que Lyon et sa région ont acquis un savoir-faire reconnu dans le domaine du tissu conjonctif et du collagène, et apporte ainsi une contribution spécifique au développement de la cosmétique.

Alain Huc